Quand Pfizer relayait en mars 2020 la première étude dirigée par le Pr Raoult

Que fait un laboratoire lorsque émerge une pandémie contre laquelle l’un de ses produits est efficace ? Il se frotte les mains et en fait l’éloge. Que fait-il en revanche lorsqu’on lui propose de commercialiser à la place un « vaccin innovant » dont le prix de vente est sans commune mesure et dont – cerise sur le gâteau –, il n’a pas un centime à débourser pour son développement, son placement commercial et ses éventuels frais juridiques si par malheur ce produit s’avérait toxique ou mortel ? Il arrête de maintenir à jour les études démontrant qu’il est efficace, a fortiori si cette efficacité compromet la mise sur le marché précoce de ce vaccin.

Voici en substance l’histoire de l’azithromycine, commercialisée par Pfizer sous le nom de Zithromax^®, racontée par deux documents diffusés par le laboratoire et par deux communiqués issus d’officines françaises dont l’indépendance est aujourd’hui remise en question : l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) et la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT).

Mars 2020 : Pfizer annonce que l’association d’azithromycine et d’hydroxychloroquine est efficace et sûre contre le COVID-19

Le 25 mars 2020, le laboratoire publie un communiqué dans lequel il annonce les résultats d’un essai clinique [1] mené par une équipe de chercheurs français démontrant que l’azithromycine associée à l’hydroxychloroquine est efficace contre le COVID-19. Ça ne s’invente pas, l’étude en question, à laquelle Pfizer a offert un boulevard, est celle menée par l’IHU Méditerranée Infection et dirigée par le Pr Raoult. Elle est aujourd’hui à nouveau sous les feux des projecteurs, la SFPT et un groupe de médecins – dont le Pr Karine Lacombe et le Dr Jérôme Barrière – exigeant pour la énième fois sa rétractation au motif que cette étude aurait ouvert la voie au scepticisme à l’égard des vaccins et donc nui à la vaccination :

« Récemment, un groupe de chercheurs français a divulgué les résultats d’une étude indépendante en France explorant l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez 20 patients pour le traitement potentiel de la maladie COVID-19 [2]. Parmi ces 20 patients, six ont également reçu le produit de Pfizer, l’azithromycine (Zithromax^®). Dans cette étude, la proportion de patients avec une guérison virologique après 6 jours (comme indiqué par des tests PCR négatifs) était plus élevée chez les 20 patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine par rapport aux 16 témoins. Le taux de guérison le plus élevé a été observé chez ceux qui ont également reçu de l’azithromycine – ces six patients ont tous obtenu une guérison virologique. À la lumière de ces résultats préliminaires, et comme Pfizer interprète les données dans le contexte de recherches antérieures sur d’autres maladies infectieuses, la société souhaite partager des informations supplémentaires qui pourraient faciliter l’exploration plus approfondie de cette combinaison. »

Pfizer, 25/03/2020. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/news/ZithroComboStatement.pdf

Le document détaille également les résultats de deux études cliniques conduites par Pfizer visant à « explorer l’utilisation d’une combinaison à dose fixe d’azithromycine et de chloroquine dans des essais de traitement [3] et de prévention [4] du paludisme en Afrique ». Le laboratoire dit avoir observé :

• une bonne tolérance et une efficacité de l’azithromycine-chloroquine au moins équivalente à un autre traitement antiparasitaire (méfloquine), un antipaludique de synthèse mais aux multiples contre-indications en raison notamment d’effets secondaires majeurs d’ordre psychiatrique, hépatique ou néphrologique. La liste établie par le Vidal est vertigineuse et permet de comprendre pourquoi le laboratoire a cherché à évaluation une solution thérapeutique alternative : contre-indication absolue en cas d’antécédents hépatiques ou psychiatriques (convulsions, dépression, psychose, idées suicidaires, psychose, schizophrénie, trouble anxieux généralisé et plus généralement toute maladie psychiatrique), précautions dans plusieurs cas (insuffisance rénale, hépatique, diabète, épilepsie, autre vaccination concomitante…), notamment la grossesse et l’allaitement, mais également – c’est ennuyeux – lors de la prise d’un traitement préventif du paludisme ;
• un profil de sécurité acceptable en prévention chez la femme enceinte, avec une posologie et de durée de traitement évaluée par le laboratoire. Autrement dit, l’hydroxychloroquine ne serait pas toxique selon Pfizer pour le fœtus qui la recommande chez la femme enceinte ou allaitante.

« De plus, une étude sur le traitement préventif de l’infection palustre chez la femme enceinte n’a pas atteint ses critères d’évaluation d’efficacité prédéfinis, mais l’association d’azithromycine 1 000 mg et de chloroquine 620 – mg par jour pendant 3 jours avait un profil de sécurité acceptable sur la base des données recueillies chez 1 446 femmes enceintes en Afrique subsaharienne. »

Pfizer, 25/03/2020. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/news/ZithroComboStatement.pdf

Le communiqué rapporte par ailleurs les résultats de deux essais cliniques randomisés de grande ampleur ayant confirmé l’absence de cardiotoxicité de la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithomycine chez des patients atteints de lourdes comorbidités dont le profil correspond à ceux des sujets à risque de COVID-19 :

« De plus, des patients âgés de sexe féminin et masculin présentant des comorbidités importantes ont été étudiés dans de grands essais randomisés pour la prévention des événements cardiovasculaires dans les études WIZARD [[v]] et ACES [5[vi]], et bien que le critère d’évaluation principal n’ait pas atteint l’efficacité préspécifiée, le profil de sécurité était conformément aux études antérieures plus petites publiées pour des indications approuvées dans une population avec un profil d’âge et des comorbidités similaires à la population atteinte de la maladie COVID-19 qui serait la plus à risque de résultats graves. »

Pfizer, 25/03/2020. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/news/ZithroComboStatement.pdf

Sur quelles bases se fondent donc aujourd’hui l’ANSM, la SFPT et l’ensemble des sociétés savantes qui accusent l’IHU Méditerrannée d’avoir conduit un essai thérapeutique sauvage, qu’elles accusent d’être à l’origine d’une mortalité que l’on ne retrouve nulle part dans les bases de pharmacovigilance, mais uniquement dans une étude douteuse sponsorisée par la SFPT, et jamais revue par les pairs ? Avant elles, sur quelles données le Lancet a-t-il maintenu une tribune produite par un professeur de l’AP-HP persistant à incriminer la cardiotoxicité de l’hydroxychloroquine malgré la divulgation de la fraude sur laquelle reposaient ces accusations et le démenti du laboratoire qui aurait probablement le plus à gagner que cette toxiicité soit avérée ?

Juin 2020 : Pfizer produit un second communiqué dans lequel il désavoue l’azithomycine

Oui mais, c’était avant… Trois mois plus tard, quelques semaines après le lancement des essais cliniques de son vaccin (23 avril 2020), Pfizer publie un nouveau communiqué dans lequel il confirme des tensions de production liées à l’explosion de la demande mondiale en Zithromax^® et annonce le lancement d’un programme permettant de garantir l’approvisionnement des États. Il précise dans ce texte que son médicament ne dispose pas d’autorisation de mise sur le marché pour le traitement du COVID-19 et que ni l’efficacité ni l’innocuité de l’azithromycine n’ont été établies à ce jour dans cette indication :

« Le traitement empirique de la pneumonie par l’azithromycine est souvent indiqué pendant que le diagnostic de COVID-19 est en cours. Zithromax n’est pas approuvé pour traiter la COVID-19 ou d’autres infections virales, et l’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine, seule ou en association avec d’autres traitements, n’ont pas encore été démontrées chez les patients atteints de COVID-19. »

Pfizer, 05/06/2020. https://www-pfizer-com.translate.goog/news/announcements/ready-respond-pfizers-zithromaxr-program-covid-19?_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=fr&_x_tr_hl=fr&_x_tr_pto=wapp

Que s’est-il passé entre-temps ? Pourquoi les études préliminaires n’ont-elles pas été jugées suffisantes par le laboratoire alors qu’elles représentent un nombre infiniment plus important de données que celles qui ont été collectées avant de libérer les vaccins ? Pfizer a-t-il poursuivi son évaluation de l’azithromycine comme il s’y était engagé ?

L’objectif du précédent communiqué était en effet parfaitement clair :

« Pfizer souhaite mettre en évidence ces études publiées pour faciliter les efforts de recherche supplémentaires visant à étudier l’azithromycine en combinaison avec d’autres agents pour atténuer la maladie COVID-19. La société a engagé des ressources pour qu’une équipe technique effectue une analyse des données pertinentes au sein de Pfizer et publiées dans la littérature évaluée par des pairs et prévoit de partager ces informations alors que nous explorons les prochaines étapes pour Pfizer et nos partenaires dans l’évaluation plus approfondie des thérapies combinées avec l’azithromycine. »

Pfizer, 25/03/2020. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/news/ZithroComboStatement.pdf

Chacun se doute de la réponse mais ce revirement à 180 °C soulève une autre question : est-ce parce que Pfizer savait parfaitement que l’azythromycine était sûre et efficace et qu’elle aurait pu changer le cours de la pandémie qu’il a pu bénéficier d’un contrat aussi lucratif et d’une immunité juridique totale en cas de dommages causés par les injections ? Est-ce pour cette raison que le Pentagone l’a choisi (le contrat a été formalisé en juillet 2020, et qu’il s’est plié à ses conditions ?

Quel laboratoire aurait en effet choisi de sacrifier un produit qu’il estime « essentiel », dans un contexte pandémique où son efficacité et son innocuité ont été démontrées pour se lancer dans le développement aléatoire d’un vaccin sans une contre-partie financière et juridique hors norme ?

Références

[1] Pfizer. Pfizer shares safety data on azithromycin-hydroxychloroquine combination. New York, 2020 Mar 25. https://cdn.pfizer.com/pfizercom/news/ZithroComboStatement.pdf.

[2] Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Tissot Dupont H, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. nt J Antimicrob Agents. 2020 Jul;56(1):105949. DOI: http://www.doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

[3] Sagara I, Oduro AR, Mulenga M, et al. Efficacy and safety of a combination of azithromycin and chloroquine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in two multi-country randomised clinical trials in African adults. Malar J. 2014 Nov 25;13:458. DOI: http://www.doi.org/10.1186/1475-2875-13-458.

[4] Kimani J, Phiri K, Kamiza S, Duparc S, Ayoub A, Rojo R, et al. (2016) Efficacy and Safety of Azithromycin-Chloroquine versus Sulfadoxine-Pyrimethamine for Intermittent Preventive Treatment of Plasmodium falciparum Malaria Infection in Pregnant Women in Africa: An Open-Label, Randomized Trial. PLoS ONE. 2016;11(6):0157045. DOI: http://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0157045.

[5] O’Connor CM, Dunne MW, Pfeffer MA, Muhlestein JB, Yao L, Gupta S, Benner RJ, Fisher MR, Cook TD; Investigators in the WIZARD Study. Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WIZARD study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Sep 17;290(11):1459-66. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.290.11.1459.

[6] Grayston JT, Kronmal RA, Jackson LA, Parisi AF, Muhlestein JB, Cohen JD, Rogers WJ, Crouse JR, Borrowdale SL, Schron E, Knirsch C; ACES Investigators. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N Engl J Med. 2005;352:1637-45. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa043526.