H5N1 : Les vaccins sont déjà prêts (épisode 2)

L’Organisation mondiale de la santé ne recommande pas pour l’instant la vaccination contre le H5N1, mais elle a déjà conclu des accords avec plusieurs laboratoires pour bénéficier d’un accès prioritaire à des vaccins en cas de pandémie. Ces vaccins sont distincts de ceux utilisés contre la grippe saisonnière, qui ne protègent pas contre le H5N1. En Europe, les achats de vaccins s’effectueront sous l’égide de l’Autorité de préparation et de réaction en cas d’urgence sanitaire (HERA).

Sept vaccins classiques sont actuellement disponibles en Europe

L’Union européenne (UE) dispose déjà d’un arsenal de vaccins sur lesquels elle pourra s’appuyer en cas de pandémie de grippe A H5N1 : Pandemic (Astra Zeneca), un vaccin vivant atténué nasal, Foclivia (Sequirus) et Adjupanrix (GSK), deux vaccins inactivés injectables.

Un quatrième vaccin (Aflunov/Sequirus) est également disponible hors pandémie depuis 2010, c’est le seul à être autorisé dans ce cadre. Son AMM a été « dupliquée » en octobre 2023 pour permettre au laboratoire d’introduire un nouveau vaccin H5N8 (Zoonotic Influenza Vaccine) tout en continuant à commercialiser son vaccin contre la grippe H5N1. Ce nouveau vaccin bénéficie donc d’une AMM standard, alors que la maladie contre laquelle il est censé protéger n’existe pas encore.

L’UE en a homologué deux de plus en 2024 (Celldemic et Incellipan, du laboratoire australien CSL Sequirus), qui pourront être déployés en cas de pandémie H5N1. Incellipan étant un vaccin prépandémique, il ne pourra être utilisé que dans ce contexte, une fois la souche identifiée. Cette préhomologation permettra d’écourter le processus d’attribution d’une AMM.

Les notices vaccinales mentionnent des « risques potentiels importants »

Seuls les vaccins Aflunov et Zoonotic Influenza Vaccin bénéficient d’une AMM standard. Les plus anciens (Foclivia et Adjupanrix) ont été homologués en 2009 « dans des circonstances exceptionnelles », c’est-à-dire sans données de sécurité complètes, mais l’ensemble des vaccins^[1] présente des « risques potentiels importants » :

• convulsions (tous) ;
• névrite (tous) ;
• encéphalite/encéphalomyélite (tous) ;
• vascularite (tous) ;
• syndrome de Guillain-Barré (tous) ;
• paralysie de Bell (tous) ;
• démyélinisation/sclérose en plaques (tous sauf Pandemic) ;
• thrombocytopénie immunitaire (Foclivia, Aflunov, Celldemic, Incellipan) ;
• anaphylaxie (Aflunov, Pandemic, où ce risque est confirmé) ;
• hépatite auto-immune/augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques (Adjupanrix) ;
• narcolepsie (Adjupanrix) ;
• troubles potentiels à médiation immunitaire (pIMD) (Adjupanrix) ;
• respiration sifflante chez les enfants de moins de 2 ans (Pandemic, risque confirmé) ;
• échec de la vaccination/manque d’efficacité (Pandemic, Aflunov) ;
• transmission secondaire/accidentelle à des patients gravement immunodéprimés (Pandemic).

Aucun de ces vaccins n’a été testé sur les femmes enceintes et/ou allaitantes, mais la quasi-totalité d’entre eux n’a pas non plus été évaluée chez les personnes immunodéprimées ou atteintes de comorbidités. Le vaccin Pandemic n’a pas non plus été chez les enfants et les personnes asthmatiques sévères. Pour le vaccin Aflunov, on ne connaît tout simplement pas son efficacité.

Les vaccins pandémiques contiennent tous des adjuvants hautement toxiques

Hormis le Pandemic, ils contiennent tous du polysorbate 80, dont la toxicité sur les ovaires est reconnue depuis 1993, et un adjuvant à base de squalène, fortement soupçonné d’être à l’origine des cas de narcolepsies et cataplexies observés en 2009 avec le vaccin antigrippal Pandemrix dont le vaccin Adjupanrix est un clone : le AS03 pour le Pandemic et l’Adjupanrix, le MF59 pour les autres.

L’adjuvant AS03 a été jugé globalement « bien toléré » lors d’un essai clinique^[2] publié en 2024, mais l’étude est lourdement entachée de conflits d’intérêts. L’adjuvant MF59 est quant à lui pointé par la FDA : la notice du vaccin Audenz (Sequirus), homologué aux États-Unis, détaille les effets indésirables recensés en pharmacovigilance avec des vaccins contenant le même adjuvant MF59.

On y retrouve l’ensemble des risques mentionnés pour les vaccins européens (paralysie de Bell, convulsions, démyélinisation, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré, névrite…), mais également des lymphadénopathies et des réactions d’hypersensibilité (angioœdème, anaphylaxie). Le CDC fait mention du MF59 sur son site, mais il estime qu’il ne présente pas de toxicité critique.

L’Europe et les États-Unis commandent des doses en masse

En juillet 2022, la Commission européenne a signé, via son dispositif HERA, un contrat-cadre autorisant l’achat de 85 millions de doses d’Adjupanrix en cas de pandémie. Selon l’agence Reuters, elle aurait obtenu à ce jour 111 millions de doses de vaccins contre la grippe pandémique auprès de GSK et de Sequirus.

Elle vient de signer le 11 juin un nouveau contrat portant sur 665 000 doses de vaccin Sequirus contre la grippe H5N8, dont 200 000 pour la France qui estime que la grippe aviaire est la maladie infectieuse « la plus susceptible d’être à l’origine d’une épidémie de grande ampleur dans un futur proche^[3] ». Le contrat européen inclut une option permettant de commander 40 millions de doses supplémentaires. Au total, ce sont donc plus de 150 millions de doses que l’UE a voulu sécuriser.

C’est également le laboratoire CSL Seqirus qui a été choisi par le gouvernement américain pour faire face à une potentielle épidémie de grippe aviaire H1N1, détectée aux États-Unis chez les oiseaux sauvages et le bétail. Un contrat d’achat a été signé avec la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), l’interface officielle entre le gouvernement américain et l’industrie biomédicale, pour 4,8 millions de doses du vaccin adaptées à la souche H5N1 actuelle. L’heureux élu s’appelle Audenz. Deux autres auraient également été homologués auprès de Sanofi et de ID Biomedical Québec.

Audienz a été approuvé en janvier 2020 sans avoir fait l’objet d’essais randomisés sur des sujets humains réellement atteints de la grippe aviaire H5N1. Personne ne peut savoir s’il est sûr et efficace chez l’homme, mais la notice de la FDA mentionne un taux de décès 5 fois plus élevé dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo (0,5 % vs 0,1 %, soit 1 décès toutes les 200 injections), heureusement sans lien avec le vaccin.

Plusieurs vaccins ARNm sont en cours de développement

Pfizer et Moderna ont déjà commencé à développé un vaccin à ARN messager (ARNm) contre le H5N1. Le Financial Times a révélé le 30 mai la conclusion imminente d’un accord entre le gouvernement américain et Moderna concernant le financement d’un essai de phase 3, des pourparlers seraient également en cours avec Pfizer. L’essai Moderna de phase 1/2 a débuté le 10 juillet dernier et devrait se terminer le 26 juillet prochain. Aucune donnée n’a encore été publiée mais la posologie aurait déjà été testée.

Une équipe de scientifiques américains vient elle aussi d’annoncer^[4] avoir mis au point un vaccin ARNm ciblant spécifiquement les virus de la lignée H5 en circulation (clade 2.3.4.4b). En 2022, ils avaient déjà publié des résultats préliminaires concernant un vaccin ARNm « universel » ciblant 20 sous-types de virus de la grippe B et A, dont le H5N1.

Les chercheurs, dont la liste inclut Drew Weissman, l’un des deux prix Nobel de médecine 2023, sont subventionnés par le NIH, cinq laboratoires (Sanofi, Pfizer, Lumen, Novavax, Merck) et la biotech Acuitas Therapeutics qui a produit les ARNm du vaccin anti-COVID Pfizer. C’est donc probablement ce vaccin qui sera commercialisé par Pfizer si les essais de phase 3 s’avèrent concluants (le laboratoire mentionne uniquement un vaccin contre la grippe pandémique, sans plus de précisions, dans la dernière mise à jour de sa pipeline).

Le vaccin n’a pour l’instant été testé que sur des souris et des furets, chez qui des taux élevés d’anticorps auraient été retrouvés un an après la vaccination, mais on sait aujourd’hui que les anticorps sont de mauvais prédicteurs des résultats cliniques. Autrement dit, on ne sait pas s’il sera efficace chez l’homme.

Obsolescence programmée

Les auteurs soutiennent que les vaccins pourront être adaptés « dans les heures qui suivent le séquençage d’une nouvelle souche virale pandémique ». En pratique, il a fallu attendre dix mois entre l’émergence du variant Omicron et les premières injections ciblant cette nouvelle souche. Idem pour la dernière mise à jour : on savait déjà qu’un nouveau variant avec remplacé la souche cible (XBB.1.5) le jour où la campagne de vaccination a démarré et qu’elle échappait aux anticorps induits par la vaccination ou l’infection^[5].

Même chose pour le dernier variant (FliRT) qui échappe encore plus à l’immunité vaccinale^[6]. On ne voit pas comment il serait autrement pour ce nouveau vaccin : les chercheurs reconnaissent qu’ils ont testé un nombre restreint de souches et qu’ils ne savent pas s’il suscitera des anticorps neutralisant pour les virus H5 de différents clades. Ils disent craindre que non.

Technologie défaillante

L’étude ne précise pas si la technologie ARNm, jugée défectueuse en décembre 2023^[7], a été corrigée. Les chercheurs appelaient à corriger impérativement le tir pour les futurs vaccins ARNm en raison d’un « risque très important de sécurité^[8] ». Une nouvelle étude^[9] porte le même diagnostic sur la défaillance de cette technologie qui nécessiterait « une réévaluation pour la poursuite de l’utilisation humaine ».

On ne sait pas non plus si le vaccin sera efficace chez les personnes infectées, les tests n’ayant été réalisés pour l’instant que chez les souris, mais pas sur les furets, le modèle animal d’élection pour la grippe H5N1.

Bis repetita ?

Le Dr Hélène Banoun, pharmacienne-biologiste et ex-chargée de recherches à l’Inserm, soulève également un point d’inquiétude. Les furets ont été exposés au virus après avoir été vaccinés, alors que le virus est supposé mortel pour ces animaux. Or le fait de « faire passer le virus sur des animaux proches de l’homme » pour évaluer leur réaction au virus de la grippe s’apparente selon elle à un gain de fonction, qui favoriserait l’émergence d’une pandémie.

Références

[1] Résumé des caractéristiques produit des 7 vaccins : Pandemic, Foclivia, Aflunov, Celldemic, Incellipan, Adjupanrix, Zoonotic Influenza Vaccine.

[2] Jackson LA, Stapleton JT, Walter EB, et al. Immunogenicity and safety of varying dosages of a fifth-wave influenza A/H7N9 inactivated vaccine given with and without AS03 adjuvant in healthy adults. Vaccine. 2024 Jan 12;42(2):295-309. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.12.001.

[3] Covars. Évaluation des risques de situations sanitaires exceptionnelles majeures pour la santé humaine en france au cours des années 2025-2030 : Avis. 2024 Apr 3. Révisé le 18/04/2024. https://www.vie-publique.fr/files/rapport/pdf/293985.pdf.

[4] Furey C, Scher G, Ye N, et al. Development of a nucleoside-modified mRNA vaccine against clade 2.3.4.4b H5 highly pathogenic avian influenza virus. Nat Commun. 2024 May 23;15(1):4350. https://doi.org/10.1038/s41467-024-48555-z.

[5] Lasrado N, Collier AY, Hachmann NP, et al. Neutralization escape by SARS-CoV-2 Omicron subvariant BA.2.86. Vaccine. 2023 Nov 13;41(47):6904-9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.10.051.

[6] Kaku Y, Yo MS, Tolentino JE, et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 KP.3, LB.1 and KP.2.3 variants. bioRxiv (preprint). 2024 June 9. https://doi.org/10.1101/2024.06.05.597664.

[7] Mulroney TE, Pöyry T, Yam-Puc JC, et al. N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting. Nature. 2023 Dec 6. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3.

[8] Loury R. Les vaccins ARN sont-ils « lost in translation » ? Medscape. 2024 Jan 8.  https://francais.medscape.com/s/voirarticle/3610941?ecd=mkm_ret_240126_mscpmrk-FR_ExcNews_etid6265131&uac=389475FN&impID=6265131.

[9] Boros LG, Kyriakopoulos AM, Brogna C, et al. Long-lasting, biochemically modified mRNA, and its frameshifted recombinant spike proteins in human tissues and circulation after COVID-19 vaccination. Pharmacol Res Perspect. 2024 Jun;12(3):e1218. https://doi.org/10.1002/prp2.1218.